編者按：自2015年啟動藥政改革以來，經(jīng)過十年的“國藥維新”，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已在重大藥物研發(fā)前沿領域取得了長足進步，甚至在個別領域?qū)崿F(xiàn)了領先。多個新老明星藥企的實驗室紛紛發(fā)現(xiàn)了價值不菲的藥物分子。

這些珍貴的藥物分子，正不斷突破曾被歐美跨國公司壟斷的創(chuàng)新藥物市場，未來將支撐中國藥企創(chuàng)造出巨大的經(jīng)濟和社會價值。同時，以創(chuàng)新分子達成的中外企業(yè)權(quán)益合作，也在提升全球藥物市場的價值和信心。

作為見證者和記錄者，經(jīng)濟觀察報將持續(xù)關注中國重磅藥物的誕生及其背后的中國明星藥企，從商業(yè)、科技、人文角度全方位觀察中國創(chuàng)新藥行業(yè)的演變。

本文為【中國分子】系列報道第五篇，記錄國產(chǎn)創(chuàng)新藥昂拉地韋PK流感“神藥”奧司他韋的故事。

“如果我們的分子連奧司他韋都PK不了，也沒有上市的必要了?！?月29日，眾生藥業(yè)（002317.SZ）子公司眾生睿創(chuàng)總裁陳小新在接受經(jīng)濟觀察報采訪時說。

他口中的藥物分子名為昂拉地韋，5月22日被中國藥監(jiān)局批準上市，成為中國首款在頭對頭試驗中PK過第一代流感“神藥”奧司他韋的創(chuàng)新藥。獲批那天，陳小新高興得差點跑掉了鞋。

昂拉地韋也是全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑。它獲批背后的另一段故事是，PB2這個靶點原由一家名為Vertex的海外公司發(fā)現(xiàn)，2014年跨國藥企強生買下了Vertex針對該靶點的在研分子相關權(quán)益，但2020年強生宣布Ⅲ期臨床試驗失敗。

如何在強生跌倒的地方站起來？眾生藥業(yè)在研發(fā)過程中多次面臨這樣的拷問。陳小新的策略是從分子結(jié)構(gòu)設計和臨床試驗適應證兩方面著手。

在昂拉地韋走完了10年研發(fā)路成功上市后，陳小新的愿望是，希望這款藥未來能分得20億元的市場份額。但如今的流感藥市場與10年前已有大不同，除了奧司他韋，還有新一代流感“神藥”瑪巴洛沙韋?，F(xiàn)在，昂拉地韋的商業(yè)化挑戰(zhàn)剛剛開始。

比“神藥”好多少

每到流感季，奧司他韋都會成為很多人首要選擇的藥物。奧司他韋是世界上使用最廣泛的抗流感病毒藥物，其年銷售額在上市后的第6年就突破了10億美元大關。很長時間以來，羅氏制藥原研、東陽光長江藥業(yè)（01558.HK）獲得授權(quán)的奧司他韋，在中國流感藥市場占據(jù)鰲頭。

2015年，36歲的陳小新還是眾生藥業(yè)創(chuàng)新藥事業(yè)部負責人，負責眾生藥業(yè)這家傳統(tǒng)藥企向創(chuàng)新藥研發(fā)轉(zhuǎn)型。在競爭激烈的腫瘤藥領域之外，陳小新注意到了少有人關注的流感藥物領域。

每到流感季，甲型流感病毒就會在國內(nèi)肆虐。2012年至2015年，東陽光藥奧司他韋（商品名：可威）的銷售額從2.69億元快速增長到6.93億元。陳小新發(fā)現(xiàn)，自2002年奧司他韋在中國上市銷售以后，經(jīng)過十幾年的大規(guī)模使用，當時已有些毒株對奧司他韋產(chǎn)生耐藥。此外，他還留意到了奧司他韋的一些副作用。

基于以上考慮，眾生藥業(yè)決定做一款流感創(chuàng)新藥，新藥的差異化價值就包括要解決奧司他韋的耐藥性和不良反應等問題。

2023年7月，昂拉地韋與奧司他韋頭對頭試驗的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)公布，昂拉地韋組的中位七項流感癥狀緩解時間和發(fā)熱緩解時間均短于奧司他韋組，二者病程均縮短了近10%；昂拉地韋片在給藥后24小時到96小時，能比奧司他韋更顯著地降低病毒載量，顯著縮短病毒轉(zhuǎn)陰時間。

曾有專家問陳小新：“用奧司他韋做頭對頭，風險大不大？”陳小新回答：“如果我們的分子連奧司他韋都PK不了的話，也沒有上市的必要了。”

針對2021年在中國上市的新一代流感“神藥”瑪巴洛沙韋，體外病毒學研究顯示，昂拉地韋對甲流病毒的抑制能力顯著優(yōu)于瑪巴洛沙韋。該研究還顯示，對奧司他韋和瑪巴洛沙韋有耐藥性的毒株，昂拉地韋有很強的抑制作用。

在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師李侗曾看來，昂拉地韋的出現(xiàn)可能會改寫診療指南，讓流感治療多了一個選擇。

不過他也提到，在耐藥問題上，流感病毒耐藥在國內(nèi)還不明顯，目前，奧司他韋在國內(nèi)有少量耐藥株，而瑪巴洛沙韋進入中國的時間較短，還沒發(fā)現(xiàn)耐藥的情況。奧司他韋在日本引起的不良反應，在國內(nèi)沒有體現(xiàn)?！搬t(yī)生臨床用藥，會首先考慮是否方便快捷、價格是否實惠。耐藥毒株的問題以后有可能發(fā)生，還需要密切觀察?！崩疃痹f。

強生都失敗了還能做嗎

昂拉地韋針對的PB2靶點，最早并非眾生藥業(yè)發(fā)現(xiàn)的。

陳小新回憶，選擇靶點時，他注意到強生2014年宣布已與制藥公司Vertex簽訂獨家許可協(xié)議，開發(fā)治療甲流的首創(chuàng)新藥（first　in　class）VX-787，該藥物作用于甲型流感病毒聚合酶的PB2靶點，Ⅱ期臨床試驗表明VX-787對奧司他韋耐藥毒株有效，且效果良好。

陳小新決定快速跟進PB2靶點。當時眾生藥業(yè)的創(chuàng)新藥團隊只有幾個人，還沒有很好地體系化。早期研發(fā)階段，他們與藥明康德（603259.SH/02359.HK）等經(jīng)驗豐富的CRO公司開展合作，參考了強生的分子和數(shù)據(jù)，并加以改構(gòu)，找到了抗病毒活性更強和藥代特效更好的分子。

2017年12月，該分子獲得藥物研發(fā)代號ZSP1273。

2018年，ZSP1273的藥物價值引起了中國工程院院士鐘南山團隊的興趣。

“鐘南山院士是國內(nèi)呼吸抗病毒領域的權(quán)威，申報IND（新藥臨床研究審批）的時候，我們聯(lián)系了鐘院士團隊。他聽說我們是國內(nèi)第一個臨床治療流感PB2靶點的創(chuàng)新藥，愿意與我們合作?！标愋⌒陆榻B，2018年8月，鐘南山成為了ZSP1273項目Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的總項目負責人，他對這個項目十分關心，匯報PPT中的每一頁都會仔細看，還會幫忙聯(lián)系相關機構(gòu)。

然而在Ⅱ期臨床試驗還未完成時，新冠疫情突然襲來。防控體系運作起來后，人人都習慣戴口罩，甲流病毒的傳播路徑很大程度上被切斷了。這給陳小新團隊帶來的直接影響是找不到感染甲流的臨床試驗受試者了，也有投資人問陳小新甲流會不會永遠消失了。

正在這個困難的時候，2020年9月，強生公司宣布提前終止VX-787的Ⅲ期臨床試驗。

當時眾生睿創(chuàng)正在做2.8億元的B輪融資，一支知名基金看好流感藥的市場與眾生睿創(chuàng)的資產(chǎn)，計劃出資5000萬元以上領投。“我們協(xié)議已經(jīng)談好了，盡調(diào)也做完了，就要簽字了，這時候強生宣布同靶點的藥物治療流感重癥Ⅲ期失敗，投資人就不肯投了?！标愋⌒禄貞?。“投資人沒明說，但意思我們都明白，強生都失敗了，你們還能做嗎？”面對潛在的質(zhì)疑，陳小新的態(tài)度是：相信科學，也相信這顆分子的價值。

陳小新仔細分析了強生的Ⅲ期試驗為何結(jié)果不佳。他認為，對于流感這種疾病，臨床試驗應該首先做輕中癥，但強生的Ⅲ期臨床試驗直接做了重癥。

“重癥患者不僅涉及病毒問題，還涉及到免疫和細胞炎癥因子風暴等更嚴重的問題。現(xiàn)在已經(jīng)上市的奧司他韋和瑪巴洛沙韋，針對重癥的Ⅲ期臨床都失敗了。強生在Ⅲ期臨床試驗的失敗也在意料之中?！彼f。

他始終認為，眾生藥業(yè)的分子與強生的不同?！拔覀兎肿拥目共《净钚员萔X-787強數(shù)十倍，藥代特性也更好，他們一天給藥兩次，我們一天給藥一次。不能因為強生失敗了，就認為更好的同靶點分子也會失敗”。

希望賣出20億元

2025年5月，陳小新幾乎每幾分鐘都會刷新藥監(jiān)局的網(wǎng)站，“恨不得睡覺時間都要刷”。

2023年12月26日，昂拉地韋片新藥上市申請獲得受理。2024年11月，眾生睿創(chuàng)被要求補充藥學研究，陳小新率領團隊緊鑼密鼓地開展相關試驗，20多天后提交了相關材料，接著又是半年的焦灼等待。

5月22日，陳小新刷新著網(wǎng)站，突然屏幕上跳出：“國家藥監(jiān)局批準昂拉地韋片上市”。他立刻沖出辦公室向眾生睿創(chuàng)董事長龍超峰匯報，“鞋都要跑掉了，當時那種開心無法形容”。

反超強生的昂拉地韋，成為全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑。公告發(fā)出后的首個交易日，眾生藥業(yè)股價一字漲停，此后有所回落。“眾生睿創(chuàng)成立時，我們說要‘始于石龍，立足廣州，面向全球’，現(xiàn)在也算踐行了當時立下的豪言壯志。”陳小新說，一家從東莞市石龍鎮(zhèn)走出的中國本土企業(yè)，做成了國際大藥廠都沒做出來的一款全球新藥，他感到非常自豪。

除了國內(nèi)市場，陳小新透露，如果情況允許，眾生睿創(chuàng)也會考慮昂拉地韋的license-out交易。

陳小新坦言，以眾生睿創(chuàng)現(xiàn)在的資金和團隊，在國外做大規(guī)模臨床試驗壓力不小。2022年2月，ZSP1273已經(jīng)獲得美國FDA新藥臨床試驗許可。但受新冠疫情的影響，加上眾生睿創(chuàng)彼時把有限的資金與人力都投注在新冠藥來瑞特韋上市中，昂拉地韋在美國的臨床試驗進展緩慢。陳小新說，“未來我們也想找到海外合作伙伴，推動美國乃至一帶一路國家的臨床試驗研究”。

從確定靶點到藥物獲批，昂拉地韋走了10年，投入數(shù)億資金。陳小新發(fā)現(xiàn)激動的心情慢慢平復了，接下來還要迎接醫(yī)保國談的挑戰(zhàn)。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2023年中國抗流感藥物市場規(guī)模已逼近200億元。頭豹研究院認為，預計到2028年，流感藥市場規(guī)模將增加至269.1億元。

陳小新說，“有機構(gòu)預測，昂拉地韋的銷售峰值可能達到20億元。我認為這是可能實現(xiàn)的”。

本次獲批的昂拉地韋片適用于成人單純性甲流，而適用于2—17歲單純性甲流患者的昂拉地韋顆粒，也已完成臨床Ⅱ期試驗，眾生藥業(yè)稱將爭取早日完成Ⅲ期臨床試驗。

（作者 張英 實習記者 劉曉諾）